Ny Alzheimerlægemidlers er i kliniske forsøg. Eksperter anbefaler forsigtig optimisme.
På mange måder Alzheimers sygdom er den biologiske svarer til en slow-motion tog vraget. Undersøgelser har vist, at de to kendetegnende hjernelæsioner i Alzheimers - amyloid aflejringer og neurofibrillære masser - synes årtier, før afslørende symptomer såsom hukommelsessvækkelse. (Faktisk et aktivt område af både genetiske og Neuroimaging forskning er identifikationen af prækliniske tegn på Alzheimers i hjernen, hæve håb om pålidelig diagnose for de mest udsatte.)
Den omstændighed, at Alzheimers tager så lang tid at udvikle antyder, at det kan være muligt at udforme lægemidler, der virker tidligt i sygdomsforløbet, måske for at forsinke sygdomsdebut og handicap. Derfor har forskerne teste en række af sådanne "sygdomsdæmpende" narkotika, der er målrettet de tidligste biologiske ændringer i Alzheimers.
Ingen af de sygdomsmodificerende lægemidler i udvikling vil kurere Alzheimers. Men en række af dem er i fase III kliniske forsøg, den sidste etape før FDA vil overveje at godkende lægemidler til salg. Allerede mediernes hype er begyndt. I juni 2007, for eksempel, AARP Bulletin udbasuneret på forsiden: "Endelig er nye lægemidler tilbyde reelle håb om at vende sygdom."
To eksperter rådgive mere forsigtig optimisme.
"På den ene side føler jeg mig enorm spænding om potentialet i disse nye lægemidler," siger Lennart Mucke, MD, direktør for Gladstone Institute of Neurologiske sygdomme i San Francisco, der har gennemgået forskningen. "De er i en helt ny kategori fra, hvad vi i øjeblikket har til rådighed. De sigter mod den egentlige årsag til Alzheimers som vi forstår det, og der er grund til håb."
Men han har også betænkeligheder. "Et spørgsmål er, om disse lægemidler vil være effektive nok til at blokere denne kraftfulde sygdom, og på samme tid, være sikkert nok til at blive taget i lange perioder." Udfordringen er særligt skræmmende, bemærker han, fordi Alzheimers påvirker især de ældre, som kan tage medicin for andre kroniske sygdomme. "Et lægemiddel kan være sikker, når det gives alene, men hvis nogen tager flere forskellige lægemidler, løber du risikoen for lægemiddelinteraktion."
Daniel D. Christensen, MD, professor i psykiatri, neurologi og farmakologi ved University of Utah Neuropsykiatrisk Institut, ser også grund til både håb og forsigtighed. Forfatteren af en anden anmeldelse, har han fungeret som konsulent for en af de medicinalselskaber, der er involveret i forskning i sygdoms-modificerende. "På den ene side er den grundlæggende videnskab bag disse stoffer ser godt ud, og der er grund til at tro, at en, hvis ikke flere af dem kan lykkes," siger han. "På den anden side vil vi ikke vide med sikkerhed, indtil en fase III-undersøgelse bekræfter, i mennesker, hvad vi ser i laboratoriet."
Søger tidlige mål
De fem stoffer i øjeblikket FDA-godkendt til behandling af Alzheimers - donepezil (Aricept), galantamin (Razadyne), memantin (Namenda), rivastigmin (Exelon) og tacrin (Cognex) - alle mål neurotransmitter underskud, der forekommer relativt sent i sygdomsforløbet proces. De lindre symptomer kun i beskedent omfang, og de gør ikke noget væsentligt at forebygge sygdomsprogression.
De sygdomsmodificerende lægemidler i udvikling mål langt tidligere biologiske abnormiteter, især det begivenhedsforløb, der bidrager til udviklingen af amyloide plaques (se tabellen). Plakdannelse begynder, når en hjerne protein, amyloidprecursorprotein (APP), er opdelt i peptider ved forskellige enzymer, der er kendt som sekretaser. Plaques består af flere former af beta-amyloid-peptider, hvoraf nogle relativt godartede og andre mere giftige.
Normalt beta-amyloidpeptid betragtes mest giftige, AP42, udgør mindre end 5% af beta-amyloid belastning i hjernen. Men en kombination af genetiske og miljømæssige faktorer kan tippe balancen mod større AP42 produktion. Ifølge en førende teori om Alzheimers Dette sætter gang i en kaskade af biologiske begivenheder, der fører til ophobning af toksiske beta-amyloid plaque omkring neuroner, som igen udløser neurodegeneration i de områder af hjernen, der er nødvendige for hukommelse og tanke.
De sygdomsmodificerende lægemidler i udviklingsarbejdet på forskellige måder, men alle søger enten at mindske produktionen af giftige beta-amyloid peptider eller for at forhindre dem i at akkumulere i hjernen. Det endelige mål er at finde, om - ved at blokere plaque - disse stoffer kan forsinke kognitiv eller funktionelle tilbagegang i mennesker med Alzheimers.
Eksperimentelle sygdomsmodificerende lægemidler mod Alzheimers | ||
Generisk navn (mærkenavn hvis det findes) | Virkningsmekanisme | Kommentarer |
Amyloid produktion blokkere | ||
LY450139 | En selektivt y-sekretase hæmmer | Fase III studie planlagt |
Tarenflurbil (Flurizan) | En selektiv AP42-sænkende middel | Efter mislykkedes narkotika at klare sig bedre end placebo i fase III-studier, firma stoppede udvikling |
Agenter med andre mekanismer | ||
Bapineuzumab | Monoklonalt anti-amyloid antistof | Fase III forsøg, der foreslås |
Intravenøs immunglobulin | Blod-afledt produkt, der indeholder naturligt forekommende antistoffer mod beta-amyloid | Allerede FDA-godkendt for mennesker med immune sygdomme, bliver testet for Alzheimers |
Tramiprosate (Alzhemed) | Anti-sammenlægning agent | Data fra et fase III-forsøg er vanskelige at fortolke |
Faldende beta-amyloidproduktion
En klasse af lægemidler søger at reducere giftige beta-amyloid produktion ved at handle på bestemte enzymer, der nedbryder APP.
Gamma-sekretase hæmmere. Én sammensatte, som efter planen et klinisk fase III-forsøg er LY450139. Fase II studier med denne sammensatte undersøge en række doser lægemiddelkandidater i et lille antal patienter rapporterede, at dette stof reducerede niveauer af beta-amyloid i blodet på en dosisafhængig måde. Men beta-amyloid niveauer ikke falde i cerebrospinalvæsken, der suffuses nervesystemet, hvilket indikerer, at niveauerne i hjernen heller ikke kan være faldet. Endvidere blev ingen ændring rapporteret i deltagernes kognitive funktion, selv om dette kan have været på grund af den korte varighed af undersøgelserne.
Nogle neuroforskere er også bekymret for, at LY450139 er ikke en selektiv hæmmer af gamma-sekretase, som nedbryder ikke kun APP, men også andre hjerne proteiner. Forskning i mus og lavere organismer har vist, at sådanne selektive gamma-sekretase-hæmmere kan forårsage problemer i fosterudviklingen, i funktion af immunsystemet og mave-tarmkanalen. Således LY450139 og andre ikke-selektive midler kan forårsage alvorlige bivirkninger, som ville opveje nogen fordel for mennesker med Alzheimers.
Nogle forskere mener, at mere selektive gamma-sekretase hæmmere, i meget tidlige udvikling, kan vise sig at være bedre muligheder som sygdoms-modificerende.
Selektive AP42-sænkende midler. Disse lægemidler specifikt sænke AP42 niveauer i hjernen. Det første lægemiddel i denne klasse for at nå den sene fase testning, tarenflurbil (Flurizan), mislykkedes i fase III-forsøg. Selskabet har standset arbejdet på det.
Forebyggelse amyloidophobning
Selvfølgelig Problemet er ikke kun produktion af toksiske beta-amyloid, men også ophobning af disse klæbrige peptider amyloid plaques nær neuroner. Adskillige lægemidler, der forebygger amyloidophobning - enten ved at øge clearance af beta-amyloid eller forhindre sammenlægning af disse peptider - er i udvikling.
Vacciner. Experimental Alzheimers vacciner hverve immunsystemet til at rydde hjernen af giftige beta-amyloid, men hidtil denne fremgangsmåde har været farlig. Forskere standset kliniske forsøg med en første-generations vaccine, AN-1792 efter det forårsagede et fatalt hjerne betændelse i 6% af de mennesker, der modtog immuniseringer.
Forskere forsøger at udvikle en mere sikker vaccine mod Alzheimers sygdom. Den mest lovende strategi synes at være "passiv" immunisering, som omfatter intravenøse patienter med færdige antistoffer mod beta-amyloid. Denne måde, håber forskerne at undgå puffede en persons immunforsvar til at producere celler, der kan angribe sundt hjernevæv, som det skete i tilfælde af AN-1792.
En sådan agent, bapineuzumab, er et monoklonalt antistof, som retter sig mod og sender beta-amyloid. Fase II studier i gang involverer mere end 200 mennesker med mild til moderat Alzheimers, der tager forskellige doser af bapineuzumab. I Europa er 30 deltagere også undergår hjernescanninger at afgøre, om stoffet er clearing amyloid plaque indskud. Et fase III studie er blevet annonceret, men er endnu ikke begyndt.
En anden passiv immunisering agent, intravenøs immunglobulin, er i fase II-forsøg for Alzheimers. Fordi dette stof er allerede FDA-godkendt til behandling af mennesker med immundefekter, sikkerhedsprofilen er velkendt, om det vil være effektiv som en sygdom modifier i Alzheimers stadig at blive set. Forskerne håber, men fordi intravenøs immunglobulin har både anti-amyloid og anti-inflammatoriske egenskaber, der kan være nyttige i Alzheimers.
Anti-sammenlægning middel. Tramiprosate (Alzhemed) er et stof, der forhindrer AP42 peptider klæber sammen (en teori er, at det er den fase, hvor de bliver særligt giftige). Selv om en fase II undersøgelse genereret optimisme, meddelte forskere ved Alzheimers Association International konference om forebyggelse af demens i juni 2007, at resultaterne af en fase III-undersøgelse var svære at fortolke. Det har dæmpet forventningerne til succes, selv om intet er blevet offentliggjort endnu.
Fremadrettet
Mens de fleste af forskningsindsatsen hidtil har fokuseret på beta-amyloid forskere ved, at de er begrænset af en meget indledende forståelse af patologien af Alzheimers sygdom. Forskerne er overbeviste om, at de vil identificere andre interessante mål for behandling, som de arbejder ud detaljerne i de genetiske og miljømæssige årsager til et sørgeligt og bekostelig sundhedsproblem.