Infektion, inflammation og psykisk sygdom

Immun privilegeret-eller påvirket?

Immunsystemet fungerer til dels ved at udløse inflammatoriske celler, der identificerer og ødelægger vira, bakterier og andre årsager til sygdommen. Men denne formidable ildkraft kan dræbe raske væv sammen med udenlandske angribere.

I hjernen, ville dette være ødelæggende, fordi hjerneceller ikke regenerere samt celler andre steder i kroppen. Den traditionelle opfattelse har været, at hjernen er "immune privilegerede," hvilket betyder at det er en eller anden måde er beskyttet på flere måder fra betændelse stormløb.

Men dette synspunkt er blevet udfordret på to fronter. Først nu foreligger enighed om, at hjernens immunforsvar privilegium er ikke absolut, men er i stedet et reguleringssystem, der til tider ikke fungerer. Et eksempel er neurodegeneration tydeligt i dissemineret sklerose, hvor immunsystemet angriber myelinskeden omkring nerve udvidelser.

For det andet, en voksende mængde forskning tyder på, at immunsystemet kan understøtte hjernens sundhed på flere måder. En undersøgelse i mus, fandt for eksempel, at komplementkaskaden, en biokemisk vej, der hjælper med at rense sygdomsfremkaldende angribere fra kroppen, kan også hjælpe til at beskære synapser i hjernen. Anden forskning har vist, at et immunsystem enzym indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), påvirker cirkulerende niveauer af tryptophan, en aminosyre, der er en forløber for neurotransmitteren serotonin i hjernen. Sådanne indsigter i immunsystemet bidrag til hjernen sundhed har fornyet interesse i, hvordan dens aktivering som reaktion på infektion eller kronisk stress kan bidrage til hjernesygdomme.

Sygdom adfærd og depression

Meget af forskningen på dette område har fokuseret på immunsystemet proteiner kaldet cytokiner, der initierer og orkestrere en inflammatorisk angreb på virale eller bakterielle angribere. Disse proteiner er også de vigtigste anstiftere af, hvad forskerne kalder "sygdom opførsel"-tab af appetit, træthed, søvn forstyrrelser, og nedtrykthed.

Sygdom adfærd fremmer helbredelse, da den opfordrer folk til at sætte farten ned og give immunsystemet tid til at bekæmpe patogener. I betragtning af ligheden mellem sygdommen adfærd og symptomer på depression, men nogle forskere mener nu cytokiner eller andre komponenter i immunsystemet kan også udløse i det mindste nogle tilfælde af denne stemning uorden.

. Beviser Et link mellem immunsystemet aktivering og nedtrykthed vil hjælpe med at forklare, hvad mange observationelle studier har rapporteret: depression er mere almindelig hos patienter med type 2 diabetes, rheumatoid arthritis, og koronararteriesygdom-som alle involverer kronisk betændelse end det er i mennesker i den almindelige befolkning. Det ville også forklare, hvorfor interferon-alfa, et syntetisk cytokin anvendes til at rampe op immunsystemet hos mennesker med kræft eller hepatitis C, forårsager depression i 30% til 50% af dem, der tager det, afhængigt af den anvendte dosis.

Selvfølgelig sådanne observationelle studier dokumenterer kun en sammenhæng mellem cytokin elevation og depression, ikke årsag og virkning. Men en 2006 gennemgang identificeret 17 undersøgelser, der rapporterede forhøjede niveauer af forskellige cytokiner eller andre biologiske tegn på betændelse i blod eller spinalvæske af mennesker med svær depression, der var ellers sundt.

Mere for nylig, Leiden 85-plus Study, et prospektivt longitudinelt studie i Holland, målt blodets indhold af seks biologiske markører for inflammation, når hver af de 267 deltagere, først indgik i undersøgelsen, i en alder af 85. Fem år senere, fandt forskerne, at forhøjede baseline niveauer af tre blod markører for inflammation-C-reaktivt protein (CRP) og to cytokiner-forud for udviklingen af ​​depression i deltagere, hvis humør havde været normal, når de kom ind i studiet.

Mulige mekanismer. Cytokiner og andre immunsystemceller molekyler kan bidrage til depression på flere måder. Cytokiner påvirker syntese, frigørelse eller reuptake af dopamin, serotonin og andre neurotransmittere. De stimulerer frigivelse af hormoner, der er involveret i hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen, som ligger til grund for stress respons. De påvirker også hjernens evne til at nære og støtte neuroner og synaptiske forbindelser mellem disse hjerneceller, hvilket muliggør indlæring og hukommelse.

Behandling konsekvenser. Omkring en tredjedel af mennesker med depression erfaring kun delvis lindring af symptomer fra de nuværende lægemiddelbehandlinger-eller ikke reagerer på alle. Forskere nu tror, ​​at forståelse rolle betændelse i depression kan hjælpe dem med at forbedre behandlingen.

Indledende forskning tyder på, at mennesker med forhøjede niveauer af inflammatoriske celler er mindre lydhøre end andre til antidepressiv behandling. Ligeledes en håndfuld tidlige undersøgelser tyder på, at nogle anti-inflammatoriske lægemidler kan hjælpe med at behandle depression.

For eksempel fandt to små undersøgelser, der kombinerer et antidepressivt middel med en anti-inflammatorisk lægemiddel forbedret stemningen i mennesker med svær depression mere end et antidepressivt alene. Større og bedre kontrollerede undersøgelser er nødvendige, dog før klinikere vil vide, om det er noget at anbefale deres patienter.

Inflammation og skizofreni

I årenes løb har forskerne knyttet mange infektiøse midler til en øget risiko for skizofreni og andre psykotiske lidelser. Men det har aldrig været klart, hvilke smitstoffer var det vigtigste, eller hvordan de kan forårsage psykoser og andre symptomer på skizofreni.

En gennemgang af fem undersøgelser, for eksempel, viste, at personer med nydiagnosticeret skizofreni var mere tilbøjelige end kontroller til at have antistoffer mod cytomegalovirus, som spredes gennem modermælk, spyt og andre kropsvæsker. Og flere rapporter har impliceret influenzavirus.

I mellemtiden har en meta-analyse af 23 studier fandt, at patienter med skizofreni var næsten tre gange så sandsynligt som kontroller for at være inficeret med Toxoplasma gondii, en parasit overføres via kattens afføring eller forurenet jord eller vand. For nylig, forskere på Walter Reed Army Institute of Research undersøgte blodprøver fra soldater både før og efter en diagnose af skizofreni og sammenlignede dem med blodprøver fra kontroller. Selv om de kiggede efter tegn på ni typer af infektioner, kun en pre-diagnose infektion med T. gondii øgede risikoen for at udvikle skizofreni.

Fælles patologi. Fordi flere patogener har været impliceret i skizofreni, begyndte forskere forsøgt at identificere en fælles patologiske proces, der kan opstå som reaktion på infektion. Som med depression, er fokus vendt til inflammation.

En mængde af beviser tyder på, at prænatal eksponering for maternel infektion kan aktivere cytokiner (små proteiner, der bærer signaler mellem celler) og andre elementer af betændelse-i fosteret eller moderen. Dette kortsigtede eller "akut" inflammatorisk respons har langsigtede konsekvenser for fostrets hjerne, der er aktivt at udvikle. Selv om den nøjagtige mekanisme af skaden ikke er kendt, en teori er, at akut inflammation forårsager abnormiteter i apoptose. Apoptose er en form for programmeret celledød, som beskærer unødvendige nerveceller. I en sund udvikling, dette gør hjerne fungerer mere effektivt. Hvis apoptose går galt, selv om, kan resultatet være den type unormal tænkning ses i skizofreni.

Kronisk betændelse senere i livet har også været impliceret, baseret på undersøgelser, der viser, at mennesker med skizofreni har højere blodets indhold af inflammatoriske kemikalier end at gøre kontrol. Den tankegang er, at kronisk betændelse kan bidrage til symptomer på skizofreni-især vanskelighederne i tankegang, der har tendens til at fremstå som sygdommen skrider frem, på en af ​​to måder. Inflammation forårsager uregelmæssigheder i blodgennemstrømning (en sygdom kaldet vaskulær dysregulering), således at hjernen kan blive frataget tilstrækkelig ilt og næringsstoffer. En anden førende teori er, at inflammation forårsager insulinresistens og andre metaboliske problemer, så at hjernen ikke i tilstrækkelig grad kan metabolisere blodsukker til energi.

Men forskning om virkningen af ​​kronisk inflammation senere i livet har været inkonsekvent, med nogle undersøgelser at finde nogen forskel i inflammatoriske biomarkører, der vil differentiere patienter fra kontroller. Dette kan afspejle heterogenitet af skizofreni. Og fordi inflammatoriske celler og proteiner kan blive aktiveret på tidspunkter af psykisk lidelse, er det muligt, at forhøjede niveauer af inflammatoriske biomarkører er en konsekvens snarere end årsagen til skizofreni.

Det er også sandsynligt, at nogle individer er mere sårbare end andre for skader fra inflammation. En stor genetisk undersøgelse viste, at mennesker med skizofreni havde ændringer i det område af kromosom 6, der indeholder gener, der er vigtige for den normale immunsystem funktion.

Terapeutiske virkninger. Selvom det er endnu ikke klart, om kronisk betændelse bidrager til symptomer på skizofreni, der er bevis for, at det kan påvirke respons på behandlingen. Foreløbige undersøgelser i mennesker med skizofreni har antydet, at forhøjede markører for inflammation forudsige dårligere respons på medicin og mere alvorlige symptomer.

For eksempel viser en undersøgelse af 79 mennesker med skizofreni konstateret, at personer med højere baseline spinalvæske niveauer i en biologisk markør for inflammation, interleukin-2 (IL-2), var mere tilbøjelige end andre patienter til at opleve en forværring af psykotiske symptomer, efter at de midlertidigt stoppet behandling med haloperidol (Serenase). En anden undersøgelse fulgte 78 mennesker med skizofreni, som blev behandlet med risperidon (Risperdal) eller haloperidol i 12 uger. De, hvis baseline blodet af IL-2 var lavere var mere tilbøjelige til at blive bedre med behandling medicin end dem, hvis baseline var højere. I en anden undersøgelse fandt forskerne, at mennesker med overnormal blodets indhold af CRP haft værre psykotiske symptomer end dem med normal CRP niveauer.

Fordi så meget tyder på en vis form for rolle for betændelse i skizofreni, er flere forskerhold undersøger i øjeblikket, om det er muligt at forbedre behandlingen reaktion ved at tilføje forskellige anti-inflammatoriske lægemidler til antipsykotisk behandling. Hidtil har resultaterne af forundersøgelserne været blandet men forskningen fortsætter.

Andre psykiske lidelser

I kølvandet på den voksende beviser for den rolle, infektion og immunrespons i depression og skizofreni, er forskerne også undersøge potentialet sammenhæng med andre psykiske lidelser, herunder autisme spektrum forstyrrelser og bipolar lidelse. Hvorvidt der eksisterer en forbindelse er stadig uvist, men spørgsmålet om den potentielle rolle af mikrober i psykisk sygdom er lige så provokerende i dag, som det var mere end et århundrede siden.

Referencer

Den internationale Skizofreni Consortium. "Common polygen Variation Bidrager til risiko for skizofreni og bipolar lidelse, "Naturen (1 Juli 2009): Elektronisk offentliggørelse ahead of print.