Familiær adenomatøs polyposis (FAP), også kendt som familiær polyposis coli, adenomatøs polypose coli, eller Gardner syndrom, ses i cirka én 8.000 individer. Udtrykket "Gardner syndrom" er undertiden blevet anvendt til at henvise til patienter, der manifesterer extracolonic funktioner.
I sin klassiske form er FAP er kendetegnet ved følgende:
polypose - udvikling af flere godartede (noncancerous) adenomatøs polypper (> 100) i tyktarmen og endetarmen, som er beskrevet som havende en "tæt tæppe-lignende udseende" på koloskopi eller sigmoideoskopi.
tidlig alder debut
Polypper begynder at udvikle sig på en gennemsnitlig alder på 16 år (interval på syv til 36 år).en næsten 100 procent risiko for kolorektal cancer i fravær af behandling for polypose (kolektomi eller operation for at fjerne tyktarmen)
en autosomal dominant mønster af arv (vertikal transmission gennem enten mødre og faderlige linje)
en øget risiko for andre sundhedsmæssige problemer såsom polypper i den øvre mave-tarmkanalen, osteomas (godartet knoklet vækster), epidermoid cyster (hudlæsioner), desmoid tumorer (lokalt invasive tumorer, der vokser aggressivt og kan være livstruende), medfødt hypertrofi af retinal pigment (CHRPE), og dental abnormiteter
en øget risiko for thyreoidea, tyndtarm, pancreas og mavekræft, hjernetumorer og hepatoblastoma (en barndom lever tumor)
En tumor suppressor gen kaldet APC, placeret på kromosom 5, der forårsager de fleste tilfælde af FAP. Stort set alle personer, der har en mutation i APC-genet, der forårsager den klassiske form af FAP vil udvikle polypper ved den fjerde eller femte årti af livet (uden indgriben). Men indtræden er variabel. Overvej følgende:
Age of debut | Folk, der har en mutant genet APC, der vil have adenomer i tyktarmen |
|---|---|
10 år | 15 procent |
20 år | 75 procent |
30 år | 90 procent |
40 til 50 år | stort set alle personer med en mutation, som ikke har haft nogen intervention (såsom kirurgi) |
Fordi FAP har sådan en tidlig alder for debut, kræftscreening begynder ofte i barndommen. Desuden gentest af udsatte børn er en særlig overvejelse. Normalt genetiske test er ikke en mulighed for personer, som betragtes mindreårige, medmindre der er en vis form for medicinsk fordel rådighed til at retfærdiggøre test. FAP er en autosomal dominant cancer genetisk syndrom, hvilket betyder, at et barn, hvis forældre har sygdommen har en 50/50 chance for at arve familiær APC genmutation. Der er en lige så sandsynligt chance barnet vil ikke arve familiær APC mutationen, hvilket ville skåne barnet fra at skulle gennemgå de årlige undersøgelser (dvs. sigmoideoskopi ), hvis de blev anset for at være mutationsnegativ. Således da gentest kan have en indvirkning på medicinsk behandling, gentest af børn med risiko for klassisk FAP er en mulighed, der kan overvejes.
APC-genet er et tumorsuppressorgen, der sædvanligvis har til opgave at kontrollere cellevækst og celledød. Alle har to APC-gener (en på hvert kromosom # 5). Når en person har en ændret eller muteret, APC-genet, deres risiko for at udvikle polypper og deres risiko for kræft øges.
Begge kopier af et tumorsuppressorgen skal ændres eller muteret, før en person vil udvikle polypper eller cancer. I FAP er den første mutation normalt arvet fra enten moderen eller faderen, og er derfor til stede i alle celler i kroppen. Dette kaldes en kimcellelinje mutation. Det er ikke indtil den anden kopi af genet er muteret i for eksempel et kolon celle, at en polyp udvikler sig. For at en godartet polyp bliver ondartet (kræft), skal polyp erhverve mutationer i flere yderligere vækst kontrol gener. Tab af begge kopier af APC er blot det første skridt i processen med udvikling af kræft. Hvad er årsagen til disse yderligere mutationer, der skal erhverves, er ukendt. Mulige årsager omfatter kemiske, fysiske eller biologiske miljøeksponeringer eller tilfældige fejl i celle replikation. Da vi ikke ved, hvordan man kan forhindre disse mutationer opstår, behandlingen for klassiske FAP er en kolektomi, en fjernelse af tyktarmen, når polypper udvikle, før de bliver til kræft.
Det er vigtigt at huske på, at APC-genet ikke er placeret på kønskromosomernes. Derfor kan mutationer være nedarvet fra moderen eller fars side af familien. I en tredjedel af tilfældene APC mutationen er "de novo", som betyder, at det ikke var arvet, men forekom for første gang i en familie i person med symptomer. Personer med de novo mutationer stadig overføre dem på samme arv mønster (autosomal dominant), hvilket betyder, at der er en 50/50 chance for dem at passere mutation til et barn (uanset køn).
Hvad er genotype-fænotype variationer?
Hundreder af mutationer er blevet fundet i hele APC-genet. Det har længe været anerkendt, at nogle familier med APC-mutationer har forskellige symptomer end andre. Studier, der sammenligner symptomer hos patienter med forskellige og lignende APC mutationer er blevet gjort for at se, om der er eventuelle sammenhænge. En korrelation mellem specifikke mutationer og symptomer kaldes en "genotype-fænotype" korrelation. Genotype-fænotype korrelationsundersøgelser for APC-genet har vist, at placeringen af en mutation i genet giver nogle oplysninger om de typer af FAP helbredsproblemer en person vil have. For eksempel er mutationer i visse dele af genet er forbundet med en øget hyppighed af desmoid tumorer (lokalt invasive tumorer, der vokser aggressivt og kan være livstruende), osteomas (godartet knoklet vækster), og epidermoid cyster (hudlæsioner). Hvor i genet en mutation ligger også nogle oplysninger om polypper (antallet af polypper en person vil udvikle). Selvom nogle sammenhænge eksisterer, er der ofte variation i symptomer mellem mennesker, der har den samme mutation. Dette skyldes, at andre end APC-mutationen (miljøfaktorer, andre genetiske faktorer) faktorer bidrager til udviklingen af polypper og cancer.
Hvad er svækkede FAP?
En svækket form for familiær adenomatøs polyposis (AFAP) er blevet identificeret. Personer med AFAP udvikle færre end 100 adenomatøs polypper (gennemsnit på 30 polypper) og polypper er mere tilbøjelige til at opstå på den rigtige side af tyktarmen end i klassisk FAP. Risikoen for at udvikle tyktarmskræft øges, men den gennemsnitlige alder ved diagnose er ældre (50 til 55 år) end i den klassiske form. Nogle af de andre sundhedsmæssige problemer forbundet med klassiske FAP forekommer også i afsvækket form, er imidlertid tilfælde af medfødte hypertrofi af retinal pigment (CHRPE) og desmoid tumorer sjældent set.
Mutationer i tre specifikke områder af genet APC er blevet forbundet med AFAP fænotype. Antallet af polypper (antal polypper udviklet), og risikoen for andre FAP manifestationer varierer afhængigt af i hvilket område mutationen er beliggende.
I modsætning til FAP vil ikke alle personer med AFAP-associeret APC mutationen udvikle polypper, og den enestående chance for at udvikle polypper er ukendt. Forekomsten af AFAP er også ukendt, men menes at være omkring det samme eller mindre end klassisk FAP.
Hvad er en i1307k mutation?
Én APC mutationen i særdeleshed, kaldet I1307K, er til stede i 6 procent af Ashkenazi jødiske befolkning. Denne mutation er forbundet med en 10 procent til 20 procent risiko for kolorektal cancer (lidt mere end dobbelt risiko for en anden i den almene befolkning). Men folk med denne mutation ikke præsentere med den klassiske "tæppe af polypper" i colorectum set i FAP.
Hvad er MYH-associeret polypose (MAP)?
Mutationer i MYH genet øge chancen for en person til at udvikle flere polypper eller kolorektal cancer. I modsætning til de fleste polypper og kolorektal cancer sygdomme, er MAP anses for at være en autosomal recessiv lidelse. Det betyder, at personer med MAP har mutationer i begge kopier af deres MYH genet.
Antallet af polypper hos personer med MAP kan variere fra nogle få til flere hundrede. Symptomerne på MAP overlapning med både familiær adenomatøs polypose (FAP) og svækkede FAP. Gentest for mutationer i MYH genet er til rådighed, og bør overvejes hos personer, der mistænkes for at have FAP eller svækkede FAP, der ikke har mutation i APC-genet. Det er i øjeblikket ikke vides, om personer med kun én MYH mutation har en højere risiko end gennemsnittet for polypper og kræft.
